遗传毒性杂质，也称为遗传毒性杂质(GTI)，也称为诱变杂质，因为它们的遗传毒性主要由Ames试验确定。

　　遗传毒性是指外来物质对遗传物质(DNA、染色体)的损伤，包括:

　　1.DNA初级损伤(DNA链断裂、DNA链修饰、DNA链添加)

　　2.基因突变(缺失、插入、碱基替换)

　　3.染色体畸变(结构、数量)

　　遗传毒理学研究的目的是识别遗传毒理学危害，确定目标化合物是否会对遗传物质造成损害，并进一步控制暴露以降低风险。

　　遗传物质暴露后如何损害人体？

　　首先是遗传物质暴露，或者代谢过程后形成亲电代谢物，与DNA相互作用，导致DNA损伤。因为人体有一定的修复功能，可以修复损伤，或者启动体内细胞凋亡的过程来清除损伤。

　　不幸的是，DNA损伤复制并被修复，导致突变。如果在体细胞中形成突变，可能导致癌症或衰老等疾病，如果在生殖细胞中发生突变，可能导致遗传性疾病。

　　因此，在药物研发阶段，研究和控制遗传毒性杂质是非常重要的。

　　原料药的遗传毒理学检测包括两种策略:

　　第一种策略是最常用的，包括Ames试验和体外哺乳动物细胞试验。哺乳动物细胞体外试验包括三种试验:染色体畸变、小鼠淋巴瘤和体外微核试验。这三种体外测试可以互换，只需要一种测试。还有一个体内微核试验。

　　第二种策略选择包括Ames试验和两种体内试验，这两种试验通常被整合到一种试验中以收集不同的组织。

　　遗传毒理学测试的阶段

　　毒理学研究贯穿于药物研发的全过程。

　　在药物发现和筛选阶段，可以进行遗传毒性筛选试验，如QSAR软件预测、微型Ames试验或体外微孔板微核试验。在这个阶段，可以筛选出一些具有遗传毒性潜力的化合物。

　　遗传学的主要研究阶段是临床前Pre-IND阶段，一般建议在此阶段完成ICH S2(R1)指导原则要求的组合试验。

　　从第一个临床阶段到上市后阶段，主要是杂质的评估。

　　杂质的遗传毒理学评价

　　在杂质按致突变性和致癌性分类之前，简单分为实际杂质和潜在杂质。在临床早期，由于研究不足，一些超过鉴别限的杂质没有被鉴别出来，所以主要是对潜在杂质(PGI)进行分类，搜索数据库或文献，或者通过QSAR软件进行预测。