为什么要研究杂质？因为杂质会影响原料的质量，进而影响药物的安全性。传统上，杂质主要指有机杂质。现在的杂质一般指所有非API物质，如无机盐、溶解残渣、元素杂质、晶体杂质等。有些杂质是无害的，比如原料药成盐过程中过量的Na离子(可能以氯化钠的形式存在)，但不能因为他无害就否定他是杂质的事实；有些杂质毒性很大(不仅是基因毒性杂质，还包括非基因毒性致癌物等剧毒杂质)，其控制限值很低，可能需要单独监测；有些杂质很容易被开发者忽略，比如副产物产生的挥发性溶剂，溶剂引入的杂质等。有些杂质慢慢引起研究者的注意，如晶体杂质，需要进行定性或定量研究，并制定质量标准(中国药典第15版有指导原则)；有些杂质没有引起人们的重视，或者缺乏有效的检测手段，如气态杂质(全氟丙烷致盲)…

　　杂质要充分研究，越全面越充分越好。原因有三:

　　1.影响药物安全性的主要因素是杂质。为了保证药物的安全性，必须对杂质进行充分的研究。

　　2.在没有对杂质进行充分研究的情况下，无法证明产品中没有杂质，也无法证明检测方法可以检测出杂质。

　　3.杂质的情况比较复杂，尤其是剧毒杂质，在极低的限度(可能低至几个ppm)就会对人体造成严重的危害，因此需要对这些杂质进行充分的研究和控制。

　　杂质谱的概念把潜在杂质提到了一个非常重要的位置。这也是目前医药开发商思维最大的差异。“潜在”是指有可能，但实际测试结果没有发现(未检测到)。要完全理解“否”这个词，“是”或“否”是根据测试结果确定的。“没有”其实不是没有，这和很多因素有关。比如检测器的灵敏度有高有低，含量可能实际很少，检测不出来，也可能是杂质含量高，但在当前检测波长下响应值低，导致检测不出来。目前公认的潜在杂质定义是低于报告限值的杂质称为潜在杂质(ICH Q3a)，报告限值(0.05%，500ppm)是一个临界阈值。如果一种高毒性杂质(如基因毒性杂质，计算限值为0.001%)低于报告限值，未经研究和控制就被视为未知杂质，将是致命的。

　　杂质谱是由工艺决定的，反应路线、反应条件、后处理方法的变化都可能导致杂质谱的变化。从单个杂质谱来看，与原研究路线一致有很大的优势，可以最大程度的保证与原研究杂质谱的一致性，为后期的杂质研究工作节省了大量的工作量。当然，为了避开专利，也有可能采取新的路线。或许制作成本和制作周期都比当初研究的要优越。但对杂质的研究需要重点关注，尤其是杂质的毒性需要充分评估。原研对其生产工艺制备的原料药进行了充分的临床研究，仿制药不进行临床试验。由于不同的杂质谱，一些未被注意到的高毒性杂质可能导致非常严重的后果。这种情况的风险非常高。

　　杂质谱确定后，下一步是评估杂质谱中杂质的安全性，以确定杂质的控制限。光谱中的杂质数量惊人，尤其是反应步骤越长，杂质数量越多，基本呈倍数增长。对于一个3-4步反应，可能会有不少于30个杂质(不是绝对的，但与反应类型和底物等许多因素有关)。如果准备这么多杂质做毒理学实验，成本太高，而且对杂质的纯度和数量也有要求。有没有简单科学的方法？答案是肯定的，这也是目前普遍接受的方法——软件评测。

　　ICH M7提出CTD数据应包含杂质毒性的软件评估结果，并为杂质分类提供依据。目前，大多数研究者采用“警告结构”的方法。这种方法很简单，但是有很大的局限性。有些有警示结构的化合物不一定是剧毒化合物，有些剧毒化合物没有这些常见的警示结构。软件评价是更科学、更系统的毒性评价，评价结果更准确、更有说服力。目前市场上的软件种类繁多，主要分为两大类，一类是实证软件，一类是QSAR软件。两者结合可以使评价结果更加准确。我推荐一个比较好用而且免费的QSAR软件，是OECD发布的QSAR工具箱。该软件通过服务器与数据库连接，可以调用毒性数据库，通过交叉引用或趋势分析预测目标化合物的毒性，并生成预测报告。

　　杂质的安全性评估完成后，应根据杂质的毒性采用合理的限值进行控制。这里，如果预测杂质是正的，可以尽可能避免TTC控制。这一限制过于严格，建议使用化学分类体系进行对照(如ICH M7中描述的单官能卤代烷，也是一种常见且易产生的副产物)。杂质控制策略这里不多说了。不同的人有不同的看法。需要确保每一个控制极限都必须有理论和数据支持。但需要注意的是，并不是所有研究中的杂质都要纳入标准，纳入标准的杂质越多，企业以后的负担就越大。经过充分的研究，对于每一种杂质是否剔除到标准中，都要有充分的说明和依据。

　　最后，对每个杂质建立杂质档案，包括安全性评价报告、杂质产生的途径、杂质去除的途径、杂质制备的方法、杂质限量制定的依据、杂质的结构确认图等。至此，杂质研究完成。