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医药研发流程

来源:英格尔医药 发布时间:2022-11-24

  药物从最初的实验室研究到最终的药柜销售平均需要12年的时间。只有5000种化合物可以进入后续的临床试验,其中只有一种可以获得最终的上市批准。

  一般来说,新药的研发分为研发两个阶段。这两个阶段相继相互关联。区分这两个阶段的标志是确定候选药物,即在确定候选药物之前是研究阶段,确定后的工作是开发阶段。所谓候选药物,是指拟进行系统临床前试验并进入临床研究的活性化合物。

  研究阶段包括确定靶标、建立模型、发现先导化合物、优化先导化合物四个重要环节。

  一、确立靶标

  确定治疗疾病的目标和作用的环节和目标是创造新药的起点,也是未来各种操作的基础。酶、受体、离子通道等体、离子通道等。作用于不同目标的药物在所有药物中的比例不同。以2000年为例,酶抑制剂占全球药品销售总额的32.4%,转运蛋白抑制剂占16.0%,受体激动剂占9.1%,受体拮抗剂占10.7%,作用于离子通道的药物占9.1%。目前,确认靶标的新兴技术主要有两种。一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或敲除基因,验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。该技术的缺点是,它不能完全消除其他效果(如补偿机制启动引起的表格变化等)。二是利用反义寡核苷酸技术抑制特定的信使RNA翻译蛋白质以确认新的目标。例如,嵌入小核核糖核酸(snRNA)控制基因的表达对确认目标起着重要作用。

  二、建立模型

  选了筛选和评价化合物的活性,应建立生物学模型。筛选标准通常需要制定。如果化合物符合这些标准,研究项目将继续进行;如果不符合标准,研究应尽快结束。一般试验模型标准大致包括:化合物体外试验的活性强度;动物模型是否能反映相应的疾病状态;药物剂量(浓度)-效应关系等。可定量重复的体外模型是评估化合物活性的前提。近年来,为了规避药物开发的后期风险,药代动力模型的评价一般同时进行(ADME评价)、药物稳定性试验等。


医药研发流程


  三、发现先导化合物

  开发新药的第三步是发现先导化合物。所谓先导化合物(leading compound),又称新化学实体(new chemical entity,NCE),具有一定生物活性或药理活性的化合物是通过各种方式和方法获得的。由于目前的知识还不够深刻,以足够的受体机制指导药物设计,使药物合成不需要使用已知的模型,因此,试点化合物的发现一方面取决于上述两个步骤确定的受体和模型,另一方面也成为整个药物研发的关键步骤。一般来说,先导化合物主要来源如下:挖掘天然活性物质、改善现有药物不良作用、筛选药物合成心中间体等。目前,获得新的先导化合物主要有两种方法。一是广泛筛选,这种毫无根据的方法在实际操作中其实更有效。半个多世纪以来,由于这一原因,先导化合物的发现具有很强的随机性。例如,从煤焦油中分离出来的这一部分被发现具有抗菌作用,因此发展成一系列抗生素,如萨罗;例如,在染料中间体的筛选中发现苯胺和乙酰苯胺具有解热镇痛作用,并通过改造得到非那西丁和乙酰氨基酚。近二十年来,计算机预筛被用于这一过程,研究过程大大加快。此外,近年来,合理设计先导化合物已成为该领域的热点。所谓合理设计,是指根据已知受体(或未知受体但有一系列配体结构关系数据)进行有针对性的试点化合物设计,该方法不同于一般筛选的显著特点是目的强,有利于各种结构理论的进一步发展,前景非常广阔。

  四、优化先导化合物

  由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性低、药代动力不适宜、毒副作用强或化学或代谢不稳定等缺陷,一般不能直接成为药物。因此,新药研究的最后一步是优化先导化合物以确定候选药物。简而言之,化合物的优化是基于类似原理制备一系列化合物,评估其综合结构关系,优化了其物理化学和生物化学性质。优化后,进行体内外活性评估和循环反馈,最终获得优质化合物-候选药物(drug candidate)

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