影响药物制剂稳定性的外界因素

　　外界因素包括温度,光线、空气(氧)、金属离子、湿度和水分、包装材料等,这些因素对于制订产品的生产工艺余件和包装设计都是十分重要的。其中温度对各种降解途径(如水十氮化等)均有较大影响,而光线、空气(氧)、金属离子对易氧化的药物影响较大,湿度、水分主要影响固体药物的稳定性,而包装材料则是各种产品都必须考虑的问题。

　　温度的影响

　　一般来说,温度升高,绝大多数药物的降解速度加快,Arrhenius指数定律定量地描述了温度与反应速度之间的关系,是药物稳定性预测的主要理论依据。

　　药物制剂在制备过程中,一些工艺需要升高温度,如注射剂的灭菌、难溶性药物加热溶解、湿颗粒的干燥等,这时应注意通过制订合理的工艺条件,如降低温度,缩短受热时间等,减少温度对药物稳定性的不良影响。而那些对热特别敏感的药物,如某些抗生素、生物制品,要根据药物性质,设计合适的剂型(如固体剂型)、采用特殊的工艺(如冷冻干燥、无菌操作)来提高药物的稳定性,同时产品应低温保存,以保证产品质量。

　　光线的影响

　　本制剂生产与产品的贮存过程中,还必须考虑光线的影响。光是一种辐射能(其单位县光子),光子的能量与波长成反比,光线波长越短,能量越大,故紫外线更易激发化学反应。光能激发氧化反应,加速药物的分解。有些药物分子受辐射(光线)作用使分子活化而产生分解的反应称为光化降解(photochemical degradation),其速度与系统的温度无关,这种易被光降解的物质称为光敏物质。

　　硝普钠是一种强效、速效降压药,对热稳定,但对光极敏感,临床上用5%葡萄糖注射液配制成0.05%的硝普钠溶液静脉滴注,在阳光下照射10分钟就分解13.5%,颜色也开始变化,同时pH下降;室内光线条件下,其半衰期为4小时。

　　药物对光线是否敏感,主要与药物本身的化学结构有关,如酚类药物(如肾上腺素、吗啡,苯酚等)和分子结构中有双键的药物(如维生素A,维生素D、维生素B,、维生素B2、维生素B2,维生素K,、叶酸、利血平、硝苯地平、尼群地平等)对光线都很敏感。还有氯丙嗪、异丙嗪、氢化可的松、泼尼松、辅酶Q1。等也是光敏感药物。

　　对光敏感的药物制剂,在制备过程中要避光操作,还要通过改进处方工艺,如B-环糊精包合、制成微囊或在处方中加人抗氧剂、包衣材料中加入遮光剂等;采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸,且避光贮存。有报道抗组胺药物用透明玻璃容器进行加速试验,8周含量下降36%,而用棕色瓶包装几乎没有变化。

　　空气(氧)的影响

　　大气中的氧是引起药物氧化的主要因素。大气中的氧进入药物制剂主要有以下几种途径:①氧在水中有一定的溶解度,在平衡时,0℃为10.19ml/L,25℃为5.75ml/L,50℃为3.85ml/L,100℃水中几乎没有氧;②在药物容器空间的空气中也存在着一定量的氧。各种筠物制剂几乎都有与氧接触的机会,因此对于易氧化的药物,除去氧气是防止氧化的根本措施。

　　防止药物氧化的措施主要有:①配液时使用新鲜煮沸放冷的水。②在溶液中和容器空通人惰性气体,如二氧化碳或氮气,置换其中的空气。一般CO,的驱氧效果比氮气好,但,溶解于水中可降低药液的pH,并可使某些钙盐产生沉淀,应根据药物的性质具体选择。对于固体药物,也可采取真空包装等。③加人抗氧剂(antioxidants)

　　在制剂中加人抗氧剂,可防止一些易氧化药物的自动氧化。一些抗氧剂本身为强还原剂它们首先被氧化而保护主药免遭氧化,在此过程中抗氧剂逐渐被消耗(如亚硫酸盐类)。

　　另一些抗氧剂是链反应的阻化剂,能与游离基结合,中断链反应的进行,在此过程中其本身不被消耗。抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类(表11-5),其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。此外,有一些物质能显著增强抗氧剂的效果,如酒石酸、枸橼酸、磷酸等,通常被称为协同剂(synergists)。

　　水溶性抗氧剂焦亚硫酸钠和亚硫酸氢钠常用于弱酸性药物,亚硫酸钠常用于偏碱性的药物,硫代硫酸钠在偏酸性溶液中可析出硫的细粒,故只能用于碱性药液中,如磺胺类注射液。

　　油溶性抗氧剂如BHA,BHT等对于油性维生素类(如维生素A、维生素D)制剂具有较好的抗氧效果。而维生素E、磷脂酰胆碱对不饱和油脂类具有较好的抗氧作用。据报道,半胱氨酸和焦亚硫酸钠配合使用,可使25%的维生素C注射剂的贮存时间延长。

　　使用抗氧剂时,还应注意抗氧剂是否与药物发生相互作用。如肾上腺素与亚硫酸氢钠在水溶液中可形成无光学与生理活性的磺酸盐化合物,影响含量测定与药效;亚硫酸钠在pH5左右可使维生素B,(盐酸硫胺)分解失效;亚硫酸氢盐能使氯霉素失去活性;甘露醇、酚类、酮类物质可降低亚硫酸盐类的抗氧活性。因此,抗氧剂不能盲目使用,应根据药物的结构、性质、药液的酸碱性等通过实验进行筛选,选择一种或几种抗氧剂联合使用。

　　金属离子的影响

　　制剂中的微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用,如0.0002mol/L的铜能使维生素C的氧化速度增大1万倍。铜、铁、钴、镍、锌、铅等金属离子都有促进氧化的作用,它们主要是缩短氧化作用的诱导期,加快游离基生成的速度。

　　要避免金属离子的影响,应选用纯度较高的原辅料,操作过程中不要使用金属器具,处方中加人螯合剂,如依地酸盐、枸橼酸、酒石酸,磷酸,二巯乙基甘氨酸等,与抗氧剂联合使用,抗氧效果更佳。依地酸二钠的常用量为0.005%~0.05%。

　　湿度和水分的影响

　　空气中的湿度与物料中的水分对固体药物制剂稳定性的影响特别重要。水是化字反ル的媒介,固体药物吸附了水分以后在表面形成一层液膜,分解反应就在液膜中进行水解反应,还是氧化反应,微量的水均能加速阿司兀林.青霉素钠盐、氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。

　　临界相对湿度(CRH%)是判断水溶性药物吸湿性强弱的重要参数。氨苄西林极易吸湿,其CRH仅为47%,如果在相对湿度(RH%)75%的条件下,放置24小时,可吸收水分约20%,粉末溶解。这些原料药物的水分含量一般控制在1%左右比较稳定,水分含量越高分解越快。

　　包装材料的影响

　　药物制剂在贮藏与运输过程中易受环境的影响,如光、热、水汽及空气(氧)的影响。包装的目的是为了使药物避免这些环境因素的干扰,选择包装材料时,同时也要考虑包装材料对药物稳定性的影响。通常使用的包装材料有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。鉴于包装材料对药物制剂稳定性的关系密切,在包装设计、产品试制过程中要进行“装样试验”,对各种包装材料认证选取。

　　固体药物制剂稳定性的特点

　　由于固体制剂多属于多相的非均匀系统,与液体药物制剂的稳定性不同,其稳定性具有如下特点:

　　(1)固体药物的降解反应一般较慢,降解时间较长。

　　(2)固体药物制剂的含量均匀度较液体制剂差,不能达到完全混合,如片与片之间、胶囊与胶囊之间的含量不一定完全相同,因此分析结果难以重现。

　　(3)固体剂型是多相系统,包括气相(空气和水汽)、液相(吸附的水分)和固相。一些易氧化的药物往往在固体表面氧化,而内部的药物氧化较少,以致表里药物的浓度不一。环境的变化对固体制剂的多相系统也带来变化,因此稳定性的研究也十分复杂,其中水分的存在对稳定性影响很大。