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相容性检测-包材筛选的策略和检测项目

来源:英格尔医药 发布时间:2020-05-18

  我们在研究药品同触碰材料的相容性研究过程中时,必须将QbD核心理念契入在药品与材料的相容性研究中。我们的质量研究人员必须针对qualitybydesign的设计环节确认产品的关键质量属性CQA,以建立风险分析及评估流程,并采取合适的控制策略。在本文中,我们要讨论的相容性研究对象,除了直接接触药品的材料(例如西林瓶、胶塞、预充针、卡式瓶等),还包括了非直接接触的次级包装体系(例如标签、油墨、粘合剂等),以及工艺组件、给药器材等只要能潜在形成相容性风险的要素,都必须考虑它们的潜在风险。


  【法规依据】


  在法规指南中,我们也可以看到,监管部门一直推荐的是在选择材料前对材料进行筛查。例如:在弹性体指南中我们提到了“潜在的浸出物研究应在药品研发阶段的早期进行,是通过对弹性体材料的模拟提取试验获得的可提取物信息预测潜在的浸出物,为材料的筛选提供支持。”此外,在USP1663中提到了“Extractablesprofilescanbeusedinavarietyofpharmaceuticaldevelopmentandmanufacturingapplications,includingthecharacterization,selection,andqualificationofmaterialsofconstruction,packagingcomponentsorpackaging/deliverysystems”。还或者,在BPOGleachablesreport中也提到“materialsareusuallycontrolledbyprocessdesignandbytheselectionofrawmaterialsandmanufacturingcomponents”。因此我们可以依照法规部门的建议,对我们必须使用的材料,选择潜在多个合适的供应商或比较多种材质特性,用一系列的检测手段,用检测数据评价各材料的适用性。

相容性检测-包材筛选的策略和检测项目

  在材料的筛选的策略上,我们要遵循3个步骤:风险评估先行、检测数据确认、执行手段跟进。


  第一步,风险评估


  风险评估可以根据ICHQ9的指南,收集尽可能多的必要信息,确认产品的风险点。例如,我们必须知道我们制剂是否对某些物质敏感。如未进行完整的风险评估或尽责调查(due diligence),则可能有不受控的环节引入风险物质。例如在2010年发生的由于2,4,6-三溴苯甲醚(TBA)污染而召回的事件。


  2010年1月,强生公司在美国、阿联酋和斐济召回了一些非处方药(OTC)药物,其中包括所有泰诺止痛片,同年6月和7月召回他26种OTC产品,包括苯海拉明和布洛芬,1块木托盘被认定为产品污染的可能原因。召回是由消费者对异常发霉气味报告的调查引起的,其引起胃肠道疾病,包括恶心、呕吐和腹泻。同样在2010年6月,Depomed制药公司在收到类似的客户投诉后召回了52批糖尿病药物Glumetza。然后Pfizer成为第三家发起召回的公司,在8月、10月和12月召回总共36万瓶降胆固醇药物Lipitor。此次事件中,包括强生公司的召回和2011年的三起事件,估计花费9亿美元。

相容性检测-包材筛选的策略和检测项目


  第二步,检测


  检测的手段尽可能要采用表征(characterization)或者扫描检测的方式,用合理的、较低的检出限来进行相关检测。表征的检测方法和合理的检测限的设定,在包材筛选和相容性研究中尤为重要。


  使用表征的检测手段,能良好地解决现在材料学的快速发展、以及一些新型添加剂和保密配方的使用。例如在2012年大规模报道DEHP在PVC材料的使用生殖毒性之后,新型塑化剂(例如TOTM等)已在行业内大量替代使用。


  使用一个统一的、较低的检测限(报告限)来筛选包材,对一些意外污染物质(unintentionally added compounds)有较好的检出能力。如果直接使用待检物质的PDE值用于计算检测限,则可能导致一些物质成为漏网之鱼。一个比较知名的案例就是预充针中钨元素导致的蛋白质的沉淀。2010年Amgen报道了一个稳定性研究中的意外事件:他们在预充针稳定性研究中发现有蛋白质沉淀,后发现沉淀中含有钨元素。在这个案例中,如果直接使用钨元素的PDE值(ICH Q3D将钨元素排除在3大类风险元素之外)作为检测限,则可能只能按照“未检出”来报告结果。因而,我们看到一份报告都是“未检出”,是要仔细分析一下这个“未检出”的含金量有多少。


  第三步,执行


  对筛选的结果需进行总结,得出包装系统是否适用于药品的结论。如选定了包装材料,则应该跟供应商签署质量协议,要求其控制好变更。如果在待选定的包装材料中检测到超过PDE值得物质,则应该更换供应商,或者要求供应商做出工艺和原料上的调整以避免此问题再出现,合理进行药包材相容性研究


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