药品与辅助材料之间的化学作用

　　在药物制剂中能观查到最常见的反应为水解作用、脱水作用、同分异构化作用、消除作用、成环作用、氧化作用，光降解作用，以及与处方成分（辅助材料及其杂质）之间的特殊反应。而影响到上述反应的主要因素为：温度、酸碱度（pH值）、固体中的水分、环境中的相对温度、催化剂的存在、光照、氧气、物理形态及药品和辅助材料的粒度。

　　药制剂中辅助材料影响到药品稳定性的常见途径为改变药制剂中的水分、改变药制剂中微环境的pH值、充当了广义酸碱催化剂、直接与药品发生反应或者成为了杂质来源，而这些杂质能够直接与药品反应或在药品降解中充当了催化剂。辅助材料还会通过离于交换作用、多晶型的转化、低共熔物或固态溶液的形成等方式改变药品的物理化学形态。这些物理或化学状态的改变都会影响到药品的化学稳定性。

　　在固体相容性试验中，辅助材料的两个性质对于处方稳定性和相容性试验是极为重要的，即为：

　　①在不同湿度环境下的吸水能力；

　　②引入辅助材料后的pH值。

　　水分和微环境pH值的影响到

　　大部分的药品和辅助材料都含有水分，这些水分以结合水或非结合水的形态存在，结合水是指紧密结合到物质物理形态上的结晶水，它基本上是不能移动并且无法反应的。例如，B-内酰胺类抗生素水解不稳定，其结晶水合物却是稳定的，根本原因在于这些水是结合在晶体基质中且无法反应的。正如预期的那样，这类化台物的稳定性高度依赖于它们的结晶状态”。相反，非结合水通常情况下存在于一种平衡状态中，并且有较高的分子运动性。辅助材料中水分随湿度的变化即反映了非结合水的含量。

　　水分在辅助材料或药品和辅助材料混合物中的物理状态决定了其在药品与辅助材料相互影响中的潜在作用。辅助材料对水分的吸附解吸性质的影响到已得到充分证实。固态系统中的水分会对稳定性有重要影响到，这些影响到不仅体现在可能引起药品（如乙酰水杨酸）的水解；还在于水分的参与使其作为反应介质，增加了系统的塑性和分子流动性。吸水能力强的辅助材料可以通过在封闭系统中清除水分的方式，预防药物降解。与一些低吸附能量的辅助材料相比，具有较高吸附能量特性的辅助材料能够降低系统中水的反应活性。而另一方面，有些辅助材料（如微晶纤维素）由于其弱吸附性，其中的水分又是具有高度反应活性的。根本原因在于：相对超细纤维来说，微晶纤维素会引起阿司匹林水解速率的增大。

　　药物研发平台基于辅助材料带来的固体表面微环境pH值对药物化学稳定性有重要影响到。由于辅助材料自身的化学性质和组成，它们有酸性或碱性的表面pH值。对于可溶性辅料，辅料溶液的pH值对其在固态时pH值的简单指示。而对于不溶性辅料，其中5%~20%的辅料混悬状态的pH值可以作为间接指示。基于处方前溶解性和稳定性研究，选择具有合适pH值的辅料，对辅料相容性实验设计非常有帮助。例如，呈碱性的硬脂酸镁可能导致碱敏感药物不稳定。

　　大多数药物是有机酸/碱形成的盐，它们在酸性或碱性pH值条件下以游离酸或碱存在进行风险评估。少量药物会溶解在自由水中，故pH调节剂会导致药物游离酸碱基的形成。如果游离酸碱基不如其成盐形式稳定，则些时会引起药物加速降解。当然这也有可能因药物挥发或升华，以药物损失的方式引起制剂失重，而非降解产物的存在。