基因毒性杂质（GTI）指的是能直接或间接损害DNA、引起基因突变或致癌的一种物质。其对DNA的损害作用包含染色体断裂、DNA重组及复制过程中共价键的插入和修饰，也涵盖在细胞水平上产生基因毒性物质而产生的突变。

　　在我国加入ICH以后，药品研发技术要求势必与国际接轨，对基因毒性杂质的评诂要求也势必与ICH成员国要求一致可能趋于更加严格。这一方面的体现之一便是2017年12月CFDA发布的《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)》。征求意见稿对于遗传毒性杂质指出：“根据相关文献、参比制剂的情况，通过对生产工艺、产品降解途径的深入分析，判断能否可能产生潜在性的遗传毒性杂质，有必要时开展针对性的研究，根据研究结果依照相关技术指导原则开展控制。”不但对注射剂再评价，在现阶段开展的口服固体制剂一致性评价、新药和仿制药申报的研究中，遗传毒性杂质的研究也愈来愈受到重视。换个方面来想，在药学研究中，对杂质的研究和控制已经厮杀成红海，而作为杂质研究分支的基因毒性杂质研究可能会成为未来重要的竞争战场，对基因毒性杂质的轻视势必要付出惨重的代价。

　　我们一起来看下有哪些毒性杂质和如何控制？

　　基因毒性杂质的警示结构

　　杂质的结构多种多样，对绝大部分的杂质来讲，常常没有充足的毒性或致癌研究数据，因此难以对其开展归类。在缺乏安全性数据支持的情况下，这些法规和指导原则采用“警示结构”作为区分普通杂质和基因毒性杂质的标志。对含有警示结构的杂质，应当开展（Q）SAR预测和体内外遗传毒性和致癌性研究，或是将杂质水平控制在毒理学关注阈（TTC）之下。

　　现阶段，通常将致癌物分为两大类：一种是遗传毒性致癌物，通过化学键合直接破坏遗传物质产生致癌性，大多数的化学致癌物具有遗传毒性；第二类是非遗传毒性致癌物，通常不与发生化学键合作用，不对产生直接破坏，而是通过遗传物质外的间接机制引起致癌作用（如促进细胞过度增殖等）。

　　有关于基因杂质警示结果的具体详细信息另外可参考欧盟发布的警示结构《Developmentofstructurealertsfortheinvivomicronucleusassayinrodents》。或进入TheCarcinogenicPotencyDatabase(CPDB)，里面有1547种致癌物质的列表。

　　控制基因毒性杂质

　　下图是原料药中确定、控制和测定基因毒性杂质的流程图(决策树)。从图中不难发现该流程涉及到整个合成过程，尤其是下游的工艺化学，而且和毒理的评估、基因毒性杂质的鉴定和过程的控制方案，以及分析方法的选择和使用紧密相关，是一个复杂细致和逻辑分析的过程。如果基因毒性杂质在最后一步中引入，则必须根椐毒理学的评估报告，设立其限制标准(极限测试)；如果基因毒性杂质是在远离最后一步反应(在4步以上)引入的，则可以通过证明后续化学工艺中每步环节的合理性，证明可有效地清除GTI来免除控制(免检GTI)。