对于化学药来说，在活性药物成分（API）的生产制造过程中，一部分起始物料、中间体、试剂和反应副产物难以避免地作为杂质存在于最终产品中，所以一种药物的安全性不仅取决于它本身的毒性情况，也取决于它所含有的杂质的毒性情况。依据国际人用药品注册技术要求协调会（ICH）指南，原料药杂质可划分为有机杂质（有关物质）、无机杂质及残留溶剂三个主要类别。而绝大多数基因毒性（或称为遗传毒性）杂质（GenotoxicImpurities,GTIs）就属于一类特殊的有关物质。

　　近几年来发生过多起由于基因毒性杂质残留而导致的药品召回事件，为确保用药安全，各国及地区的相关组织如欧洲药品管理局（EMA）、美国食品药品管理局（FDA）、国际人用药品注册技术要求协调会（ICH）等相继发布杂质控制的相关规程及指导原则。

　　2017年6月，原国家食品药品监督管理总局（CFDA）加入ICH，这代表着我国在药品安全方面正式向国际接轨；2019年1月，国家药典委员会官网发布了“关于《中国药典》2020年版四部通则增修订内容（第四批）的公示”，在其中就包含有“遗传毒性杂质控制指导原则审核稿（新增）”。所以对国内药企来说，不管是面对国内市场还是走出国门，对基因毒性杂质的控制都是绕不过的坎。

　　到底什么是基因毒性杂质？

　　依据《中国药典》的相关文件定义，基因毒性杂质指的是能引起基因毒性的杂质，主要包括致突变性杂质和其它类型的无致突变性杂质。其主要来源于原料药的生产制造过程稳定性研究，如起始原料、反应物、催化剂、试剂、溶剂、中间体、副产物、降解产物等。致突变性杂质（MutagenicImpurities）指在较低水平时也有可能直接引起DNA损伤，导致DNA突变，进而可能引发癌症的遗传毒性杂质；并非致突变机制的遗传毒性杂质在杂质水平的剂量下，一般来说可忽略其致癌风险。

　　而潜在基因毒性杂质（PotentialGenotoxicImpurities，PGIs）指的是其结构中含有与基因毒性杂质反应活性相似的化学结构，即警示结构（Structuralalerts,SAs），通常也作为基因毒性杂质来评估。

　　化合物为何具有基因毒性？

　　Miller夫妇（JamesA.Miller和ElizabethC.Miller）对化合物致癌机理做了深入的研究，在19世纪70年代他们提出了化合物致癌的“亲电理论”。在构成DNA的四个碱基（A，T，G，C）中，有很多的亲核位点，比如嘧啶环和嘌呤上的N和O等，这些位点可以与亲电试剂（如烷基化试剂、酰基化试剂等）反应而产生不可逆的变化，从而引起基因突变，而基因突变是诱发癌症的重要原因。

　　基因毒性警示结构有哪些？

　　在Miller夫妇提出“亲电理论”后，John Ashby在19世纪80年代提出了致癌性的警示结构（Structural alerts，SAs）的概念，含有这些结构的化合物就存在与DNA发生作用的可能，进而可能诱发癌症。2009年，欧盟的相关机构的报告中收录了三十余种基因毒性警示结构.