原辅料工艺优化对于新药开发的含义

　　合成工艺研发贯串于新药开发的每一个阶段，并在其中占据重要的地位。

　　1）工艺研发为新药开发的临床研究提供API，没有API，后续的所有工作都没法开展。

　　2）工艺研发为新药报批提供CMC信息。新药申报中需要提交CMC信息，而这些信息产生于工艺研发之中。

　　3）工艺研发为新药上市后提供商业化生产，确保其稳定的供应链。新药开发的目标是上市，而工艺研发则能确保API商业化生产变为现实，为新药提供稳定的API供应链

　　新药开发的不同阶段，工艺研发的思路和关注点不一样

　　新药开发的不同阶段，工艺研发的思路不一样，关注点不一样，所做的事情也不一样。

　　药物开发的早期阶段，工艺研发要以最快的速度生产出API，确保临床试验按时进行。在这个阶段，速度第一，需要迅速开发出一条适于放大的合成路线，并生产出临床研发所需的API。

　　这个阶段可以部分接受非理想的合成工艺，但需要重点评估工艺的安全性，保证安全生产。

　　随后在继续提供API的过程中，需要进一步开发适合的工艺路线，去除工艺中的瓶颈单元操作，提高收率，降低成本，保证产品质量。

　　新药开发的后期阶段，在商业化路线开发的过程中，需要开发最经济有效的合成路线，确定简单稳定的单元操作，并明确杂质的控制。在商业化工艺优化的过程中，需要明确对起始物料和中间体的质量控制，研究中间体和API的物理性质并加以控制，并采用QbD理念对整个工艺进行全面的理解。

　　在工艺验证和商业化生产过程中，需要按照ICH要求完成API的工艺验证，提供注册申报中相关的CMC资料，并确保API能稳定生产。

　　DA认可的GMP起始物料在欧洲不一定被接受

　　ICH指南已明确地对API的GMP起始物料进行阐述，但全球药监机构对此的理解仍有差别。FDA认可的起始物料在欧洲不一定被接受。在美国，新药申请者可以与FDA在EndofPhaseII会议上沟通起始物料，并提供相关支持文件，FDA会给予答复-认可或者是不认可。

　　一旦认可，在NDA申报的过程中，FDA将不会就此事提出异议。但是在欧洲，新药申请者很难事先与药监机构进行沟通，他们只能在NDA审核过程中被告知是否接受该起始物料。

　　毒理批次和后续批次的API的工艺路线以及杂质谱是否可以不一致？

　　对合成工艺的理解是一个动态过程，到了研发的后期，合成人员对工艺的理解应该更加深入且透彻。因此，后期做的API批次一定比前期批次的质量好。

　　毒理批次和后续批次的工艺路线以及杂质谱不一致是可以接受的。但在工艺优化的过程中，最后三步的工艺尽量不要改变，三步之前的工艺是可以改变的，其对产品质量影响很小。

　　如果最后三步的工艺非得改变，最后一步的API精制工艺不要变。改变最后一步的工艺其风险较大。因此，即使一个项目的时间很赶，API最后一步工艺需要重点研究，尤其是结晶工艺。因为该工艺直接影响API的物理性质，影响颗粒度和晶型的控制。此外，该工艺涉及去除杂质（包括残留溶剂）的能力。

　　如果最后一步的工艺不得不改变，如产品晶型不稳定，就需要做大量工作，如风险评估、变更前后工艺对比等。总之，最后一步的工艺还是尽可能不要改动，尤其在项目很赶的情况下。

　　进入药物开发阶段时，没有化合物是做不出来的

　　工艺研发都是在药物化学的基础上进行的，因此进入药物开发阶段时，没有化合物是做不出来的，可以利用创新技术手段将传统认为无法实现的工艺变为可能，并用于工艺的研发以及优化之中，如磨粉和结晶、酶生物催化、金属催化以及连续化生产（流体化学）。