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新药开发不同阶段的流程思路

来源:英格尔医药 发布时间:2020-07-01

  原辅料工艺优化对于新药开发的含义


  合成工艺研发贯串于新药开发的每一个阶段,并在其中占据重要的地位。


  1)工艺研发为新药开发的临床研究提供API,没有API,后续的所有工作都没法开展。


  2)工艺研发为新药报批提供CMC信息。新药申报中需要提交CMC信息,而这些信息产生于工艺研发之中。


  3)工艺研发为新药上市后提供商业化生产,确保其稳定的供应链。新药开发的目标是上市,而工艺研发则能确保API商业化生产变为现实,为新药提供稳定的API供应链


  新药开发的不同阶段,工艺研发的思路和关注点不一样


新药开发不同阶段的流程思路


  新药开发的不同阶段,工艺研发的思路不一样,关注点不一样,所做的事情也不一样。


  药物开发的早期阶段,工艺研发要以最快的速度生产出API,确保临床试验按时进行。在这个阶段,速度第一,需要迅速开发出一条适于放大的合成路线,并生产出临床研发所需的API。


  这个阶段可以部分接受非理想的合成工艺,但需要重点评估工艺的安全性,保证安全生产。


  随后在继续提供API的过程中,需要进一步开发适合的工艺路线,去除工艺中的瓶颈单元操作,提高收率,降低成本,保证产品质量。


  新药开发的后期阶段,在商业化路线开发的过程中,需要开发最经济有效的合成路线,确定简单稳定的单元操作,并明确杂质的控制。在商业化工艺优化的过程中,需要明确对起始物料和中间体的质量控制,研究中间体和API的物理性质并加以控制,并采用QbD理念对整个工艺进行全面的理解。


  在工艺验证和商业化生产过程中,需要按照ICH要求完成API的工艺验证,提供注册申报中相关的CMC资料,并确保API能稳定生产。


  DA认可的GMP起始物料在欧洲不一定被接受


  ICH指南已明确地对API的GMP起始物料进行阐述,但全球药监机构对此的理解仍有差别。FDA认可的起始物料在欧洲不一定被接受。在美国,新药申请者可以与FDA在EndofPhaseII会议上沟通起始物料,并提供相关支持文件,FDA会给予答复-认可或者是不认可。


  一旦认可,在NDA申报的过程中,FDA将不会就此事提出异议。但是在欧洲,新药申请者很难事先与药监机构进行沟通,他们只能在NDA审核过程中被告知是否接受该起始物料。


  毒理批次和后续批次的API的工艺路线以及杂质谱是否可以不一致?


新药开发不同阶段的流程思路


  对合成工艺的理解是一个动态过程,到了研发的后期,合成人员对工艺的理解应该更加深入且透彻。因此,后期做的API批次一定比前期批次的质量好。


  毒理批次和后续批次的工艺路线以及杂质谱不一致是可以接受的。但在工艺优化的过程中,最后三步的工艺尽量不要改变,三步之前的工艺是可以改变的,其对产品质量影响很小。


  如果最后三步的工艺非得改变,最后一步的API精制工艺不要变。改变最后一步的工艺其风险较大。因此,即使一个项目的时间很赶,API最后一步工艺需要重点研究,尤其是结晶工艺。因为该工艺直接影响API的物理性质,影响颗粒度和晶型的控制。此外,该工艺涉及去除杂质(包括残留溶剂)的能力。


  如果最后一步的工艺不得不改变,如产品晶型不稳定,就需要做大量工作,如风险评估、变更前后工艺对比等。总之,最后一步的工艺还是尽可能不要改动,尤其在项目很赶的情况下。


  进入药物开发阶段时,没有化合物是做不出来的


  工艺研发都是在药物化学的基础上进行的,因此进入药物开发阶段时,没有化合物是做不出来的,可以利用创新技术手段将传统认为无法实现的工艺变为可能,并用于工艺的研发以及优化之中,如磨粉和结晶、酶生物催化、金属催化以及连续化生产(流体化学)。


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