作为稳定性研究重要组成部分之一的影响因素试验,在药品研发过程中如处方组成合理性评价。质量研究中分析方法的可行性判断。上市药品包装材料的选择和贮藏条件的确定等方面起着重要作用。因此国内外药物指导原则中都有关于影响因素试验的要求。人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)规定了光照试验等具体详细方法;美国FDA对冻融试验等提出建议。《中国药典》规定了高温。高湿等影响因素试验的方法。

　　但目前研发者对影响因素试验的重要性认识不到位,甚至被忽视,如有的研发者把影响因素试验当成了作业式的任务而去完成,目的不明确;有的研发者对影响因素内容不甚了解,如在什么情况下应该进行冻融试验。配伍试验;更有的认为申报已有国家标准的药品不需要进行影响因素试验等。由于存在这些不正确。不合理的认识,使研发工作不到位,如处方组成不合理,加速试验。长期试验设计不科学等,给研发和审评带来资源上的浪费和损失。因此,为了使研发者对影响因素试验的意义有充分的理解和认识,结合审评工作的体会,基于影响因素的目的,阐述影响因素试验在化学药物(包括原料药和制剂)研发过程中的作用,着重分析目前已有制剂申报资料中经常存在的问题,并对影响因素试验过程中的部分共性问题进行集中讨论。

　　1、影响因素试验的目的和类别

　　影响因素试验是在剧烈条件下进行的,其目的是了解影响药物稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物,为制剂工艺的筛选。包装材料和容器的选择。贮存条件的确定等提供依据。同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据,还可为分析方法的选择提供依据。

　　影响因素试验除了通常进行的高温。高湿和光照3个试验外,必要时基于药物性质。剂型特点。临床用途等,还要进行冻融试验。配伍试验,低湿试验,还要考察pH值。氧。低温等试验对药物质量的影响。影响因素各种试验均是从不同的角度。不同的层面考察和探讨药物的稳定性,保证上市药品的质量稳定

　　2、影响因素试验作用和资料存在问题分析

　　2.1影响因素试验的作用

　　影响因素试验的作用基于影响因素试验目的,它主要有以下几个方面的作用。

　　2.1.1可以了解药物固有的稳定性

　　众所周知,原料药进行影响因素试验可以了解和获悉原料药对于光。热。湿的稳定性信息。对于制剂来说,同样可以了解原料药制剂后的稳定性,如乳膏剂中的辅料对主药的保护程度,是否需要避光等信息。但制剂的影响因素试验又区别于原料药,常见的高温。高湿或光照试验对于部分制剂可能没有太大的实际意义,如小水针剂本身为水溶液,带着玻璃安瓿包装进行高湿试验没有意义,去了包装考察高湿更没有意义;乳膏本身为半固体制剂,没有必要进行除去内包装的高湿试验。

　　2.1.2可以为处方工艺的筛选提供依据,验证处方组成的合理性,生产工艺的可行性和稳定性原料药自身稳定性特点在一定程度上决定了药物的剂型,同时也决定了制剂的处方组成和生产工艺条件参数。例如,对于易氧化的原料药,制剂时通常需加入抗氧剂或需通氮气除氧;对酸碱敏感的原料药,需确定合适的pH值范围;对温度敏感的原料药,需选择合适的灭菌方法和灭菌条件;特别是通过影响因素试验可以考察新处方主药与辅料之间是否发生了相互作用,以及辅料之间是否发生了相互作用等。

　　2.1.3可以选择合理的包装材料和容器,确定初步的贮藏条件影响因素试验可以了解制剂受光。热。湿。氧等因素的影响程度,从而根据制剂的稳定性,选择和确定包装。贮藏条件,保证药品质量的稳定性。如对光敏感的制剂应采用能避光的材料制成内包装,并在暗处贮藏;对高温敏感的药物,在贮藏过程中应避免接触到高温。

　　2.1.4为加速试验和长期试验条件的确定提供依据如果影响因素试验结果表明,制剂在高温60,40℃条件下样品发生显著变化,那么加速试验的考察温度不应采用常规的40℃条件而应适当降低温度,长期试验温度也应作相应调整。如通过影响因素试验发现注射用克拉维酸钾对温度敏感,那么有的研发者加速试验采用25℃。长期试验采用6℃,具有一定的合理性。

　　2.1.5可以了解药物可能的降解途径和降解产物,为分析方法的选择提供依据药物在放置过程中会发生降解,而影响因素试验就是使药物在一个剧烈的条件如高温。光照等发生降解,考察药物可能的降解产物,通过对降解产物的定性或定量,可以了解药物的降解途径。当然,检测和定量全部降解产物需要采用合适的分析方法,保证分离度。灵敏度等符合要求,这也是判断有关物质检查方法可行性的依据,是其方法学研究中的重要组成部分之一。

　　-以上系统分析了影响因素试验在处方工艺。质量研究。上市时的包装选择和上市后的贮藏条件确定上所起的作用,希望大家根据研究目的,确定需要进行的具体试验,全面分析,综合判断,获取信息,保证药品的质量。但目前在审评过程中也经常发现影响因素试验的设计。条件的设置等方面还存在着问题和不足,下面将举例详细说明。

　　以上归纳和总结了影响因素试验的作用和种类,分析了目前申报资料中常见问题,讨论了影响因素方面的共性问题,希望研发者认识和重视影响因素试验在药品研发过程的重要性,保证研发工作完整性和科学性,确保上市药品质量。