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药物化学的研发策略

来源:英格尔医药 发布时间:2020-07-09

  从合成筛选新的活性化合物到通过临床获批上市,药物研发的过程漫长而复杂,一款新药的研发周期一般在10到15年左右,有的甚至更长。在这样一场与疾病和死神赛跑的竞赛中,缩短药物的研发周期无论是对于制药工业界,还是对于医生和病患来说都是至关重要的。进入大数据时代之后,化学信息学和生物信息学的发展正在给药物化学带来一场前所未有的革命。与传统碰运气式的大规模试错研发过程相比,新型药物活性分子设计,合成和筛选策略,显得灵活多样,而且更具理性和针对性,这大大提高了发现活性分子的成功率和效率,从而加速整个新药研发过程。近期,一份药物化学研发策略进展报告在对大量药物化学业内顶尖期刊的文献进行分析之后,从活性药物筛选方法,新型有机化学反应,药物理化特性的优化,以及药物传递方式等方面,将引领当前药物研发潮流的新策略,新方法归纳总结为:已知药物和药效结构再利用,生物正交反应在新药研发中的应用,光活化的药物化学,基于后期官能团化反应的活性化合物发散性合成,多参数的优化,生物系统调节参与的药物传递方法和靶点结构为基础的药物研发这七个部分。


  已知药物重新定位的新研究


  药物再利用(drug repurposing,又称drug repositioning,redirecting,reprofiling)是一种对已知药物(包括已经上市和未获批准的药物)的应用进行重新的探索和开发,并将其用于治疗其它疾病的新药研发策略。相比于从头设计开发新药,成熟的合成工艺,已知的安全性评价和药代动力学数据,这些“老”药可以大大节约研发成本。事实上,这种“一鱼多吃”式的药物研发方式在制药界并不新鲜。其中比较经典的例子是西地那非(sildenafil)和沙利度胺(thalidomide)。


药物化学的研发策略


  “优势结构”重新定位


  已知药物再利用的命中率通常很低,而且这些作为先导化合物的药物往往具有较低的结构多样性。作为一种补充,收集含有优势结构的化合物,这些化合物不仅具有作为先导化合物的良好物理化学特性的潜力,并且含有针对已知的各种靶标蛋白的优势结构,从而提高了筛选先导分子的成功率。


  生物正交反应在新药研发中的应用


  生物正交反应是指反应的发生条件与生物分子的正常活动互不干扰的一类反应。该类反应由于其较好的生物相容性已被广泛应用于化学生物学研究和药物研发中,常见的生物正交反应有叠氮对炔基的点击反应(click chemistry),Staudinger连接反应(Staudinger ligation),氮氧化物的1,3-偶极环加成反应等。


  光活化的药物化学


  光活化的药物化学是指在光的作用下,产生或释放具有活性的药物分子的研发策略。当前该领域的主要发展方向包括前药分子的光释放,光动力治疗和光转换配体等。


  就像切断型的生物正交反应一样,利用光激发释放活性药物分子是该种药物传递方式的另一种方案。与前者不同的是,光引发的药物传递方式是将光敏基团与活性分子共价相连,在紫外或可见光的激发下,光敏片段自行脱落,释放出活性分子,不需要添加额外的试剂来辅助切断。


药物化学的研发策略


  基于后期官能团化反应的活性化合物多样性合成


  建立庞大的化合物库是药物化学中进行高通量筛选和表型筛选的基础。对于包含相同复杂核心结构骨架的一系列类似物的获得,逐个从头合成无疑费时费力。借鉴多样性合成的思路,从具有复杂结构的共同中间体出发,通过对其进行后期官能团化(late-stage functionalization),可以快速获得大量结构复杂的衍生物,见图9所示。该策略主要依赖相应有机化学方法学的进步,开发更多高选择性、高收率、条件温和的后期官能团化反应对该策略的发展和应用至关重要。目前,该策略常用的后期官能团化反应有碳氢键活化反应,芳基的亲核取代反应以及微生物介导的后期官能团修饰反应等。


  靶点结构为基础的药物研发


  以靶点结构为基础的药物研发(structure-based drug discovery)是针对蛋白质活性靶点结构而进行的药物分子设计,相比于片段结构为基础的药物研发(fragment-based drug discovery),此种设计策略具有很强的针对性。在了解目标蛋白活性位点的基础上,已经有多种增强药物分子与靶点连接能力的策略被开发和应用,其中比较常见的方法包括共价抑制剂(covalent inhibitor),双底物抑制剂(bisubstrate inhibitor)和基于水分子结合口袋(water-binding pockets)的药物设计等等。


  当代药物研发面临的主要挑战依旧是如何快速有效地发现先导化合物,而要实现这一目标就需要化学、生物学、信息学和多种相关技术的密切配合和通力协作。相信随着各个领域技术的发展,越来越多快捷高效的药物分子研发策略被应用到药物化学研究中。


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