创新药物研发有三个要素：试验药物、受试者和试验流程。前两者是药物研发的“硬件”，后者是药物研发的“软件”；只有“软硬兼施”，才能应对当前创新药物研发面临的挑战。

　　现代文明社会的一个主要特征是，研究者有能力不断发展出新的治疗方法来抗击各种危害人类健康的疾病。然而，随着肿瘤、糖尿病和神经退行性疾病等复杂性疾病的流行，针对这些疾病的新药研发的难度也在明显增大，主要表现为研发周期越来越长，研发费用也越来越高。

　　显然，如何提高药物研发的效率和降低研发成本已经成为创新药物研发领域的主要挑战。虽然创新药物研发涉及到基础研究、应用研究、临床研究、以及研发模式和管理流程等诸多方面，但是也可以把这个非常复杂的研究活动概括为三个要素：试验药物，受试者，以及试验设计与流程。前两个要素属于药物研发的“硬件”，后一个要素则是药物研发的“软件”。本文将围绕着这三个要素来分析创新药物研发的特点和发展趋势。

　　创新药物研发的“硬通货”：新分子实体和生物制剂

　　创新药物通常可分为两大类：基于全新作用靶点的“一类新药”（first-in-class drugs）和基于已知靶点的“二类新药”（second-in-class drugs）。这些新药又可以根据其组分构成分为小分子化合物构成的“新分子实体”(new molecular entity，NME)和单克隆抗体或重组蛋白因子等生物制剂。例如，美国FDA在2007到2016年间总计批准318种创新药物，其中包括了199种新分子实体和119种生物制剂。

　　创新药物研发可以简单划分为“临床前研究”和“临床研究”两个阶段。对于新分子实体构成的创新药物来说，在临床前研究阶段的首要任务是发现“先导化合物”（lead compound），然后对这种先导化合物的药理、药代和毒理等进行系统地研究。如果先导化合物的研究结果满足进入临床研究的标准，就可以在获得药物监管部门批准后进入临床研究阶段。

　　在药物研发的临床前研究阶段，人们容易认为药物的作用对象——靶点是最重要的。但是，通过对1999年到2008年的药物研发情况详细分析发现，在一类新药研发领域，通过表型筛选和生物学研究而获得的新分子实体数量要远大于通过靶点筛选而得到的；通过前者获得的新分子实体数量是53个，而通过后者只获得了17个；只是在二类新药研发领域，才主要是通过靶点筛选得到新分子实体。换句话说，单纯从具体的潜在药靶的方向开展研究往往不足以发现一类新药，必须要从更广泛和更深刻的生物学视野中去寻找潜在的创新药物，例如新概念“免疫检查点”的提出和相应的分子机制的揭示带来了全新的肿瘤免疫治疗药物。

　　创新药物研发的“指路灯”：生物标志物

　　如何选择受试者并评估其对药物的响应是创新药物研发的一个主要挑战，而生物标志物（biomarker）正是应对这个挑战的一个有效手段。一个广为人知的例子是，阿斯利康公司研发的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂“吉非替尼”，在几乎失败的情况下依靠受试者的生物标志物“起死回生”，即发现了该药主要是对携带EGFR基因第19号外显子突变的肺癌患者具有明显疗效。在临床试验过程中，生物标志物不仅能够帮助确定对药物有高响应的受试患者，而且也可用于排除对药物副作用敏感的患者。这二者正是药物研发试验需要解决的主要问题。通过分析2013年到2015年有关II期和III期临床试验失败情况,研究者发现，疗效不佳和安全性问题占了所有II期临床试验失败的73%，同样也是III期临床研究失败的最主要原因。在该作者关于提高临床试验成功率的改进措施中，第一条就是要采用更有效的生物标志物。

　　创新药物研发的“软实力”：临床试验的设计与流程

　　创新药物研发过程中的经典临床研究由三个阶段组成：I期临床试验，通常是通过对正常人群样本进行试验药物的人体安全性评价及药代动力学试验；试验药物在I期临床试验通过后进入II期临床试验，目的是初步评价试验药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，并为制定III期临床试验方案提供依据。III期临床试验将采用更大的目标适应症患者样本群体，进一步确证试验药物的治疗作用和安全性，从而为药物注册申请的审查提供充分的依据。

　　创新药物研发领域的核心要素是“药物”和“病人”，但试验设计与管理模式等“软件”也同样重要。我们不仅要充分利用科学技术进步带来的新技术和新方法，而且要改进临床试验的设计方法和管理模式。只有这样“软硬兼施”，才能应对当前创新药物研发的低效率和高成本挑战，才能满足未来个体化和精确化治疗的需求。