按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义，原料药中所含的杂质是指任何影响药物纯度的物质，是药物中存在的无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质，从其化学结构来分析是与原料药存在差异的某种成分。简言之，它是存在于某一新原料药中任何影响药品纯度的物质。

　　杂质的分类

　　按其理化性质一般分3类：

　　有机杂质（主要为工艺杂质、降解杂质、有关物质）、无机杂质（反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等）及残留溶剂（原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂）。

　　按照其来源，杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。

　　按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。

　　杂质分析方法及验证

　　分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性与准确性，因此，在进行杂质研究时首要问题是选择合适的杂质分析方法。

　　而方法验证应参照相关的技术指导原则进行，重点在于专属性和灵敏度的验证。专属性系指在其它成分可能共存的情况下，采用的方法能准确测定出被测杂质的特性。检测限是反映分析方法灵敏度的一个重要指标，所用分析方法的检测限一定要符合质量标准中对杂质限度的要求，最低检测限不得大于该杂质的报告限度。

　　PS：强降解试验对于未知杂质的分离度考察是非常必要的，其目的主要是提供关于杂质（特别是降解物）与主成分的分离情况、样品稳定性及降解途径等重要信息，考察此情况下的分离度更具有实际意义。

　　杂质限度的制订

　　在制订质量标准中杂质的限度时，安全性为首要考虑内容，尤其对于有药理活性或毒性的杂质；其次应考虑生产的可行性及批与批之间的正常波动；还要考虑药品本身的稳定性。

　　可根据稳定性数据、原料药的制备工艺、制剂工艺、降解途径等的研究及批次检测结果来预测正式生产时产品的杂质概况。当杂质有特殊的药理活性或毒性时，分析方法的定量限及检出限应与该杂质的控制限度相适应。设定的杂质限度不能高于安全性数据所能支持的水平，同时也要与生产的可行性及分析能力相一致。在确保产品安全的前提下，杂质限度的确定主要基于中试规模以上产品的实测情况，考虑到实际生产情况的误差及产品的稳定性，往往对限度做适当放宽。如果各批次间的杂质含量相差很大，则应以生产工艺稳定后的产品为依据，确定杂质限度。

　　创新药关于有机杂质的限度确定

　　由于在创新药物的研究过程中，需通过一系列的药理毒理及临床研究来验证该药品的安全有效性，而研究所用的样品本身会包含一定种类与数量的杂质，所以如果在这些研究中并未明显反映出与杂质有关的毒副作用，即使有些杂质的含量超出了原料药或制剂常规要求（见下表）的质控限度，仍可认为该杂质的含量已经通过了安全性的验证。

　　创新药杂质限度的确定需要综合药学、药理毒理及临床研究结果综合判定，除了用含有一定量杂质的样品进行毒理试验外，也可以直接采用该杂质进行相应的毒理试验，为杂质限度的确定提供安全性方面的依据，这对于含可能具有遗传毒性结构单元的杂质是必须的，通过体外点突变和染色体畸变试验进行安全性考查，如果出现阳性结果，需通过优化工艺过程，消除其生成，否则，需在质量标准中严格控制。如果某已知杂质的毒性在相关的文献上已有详细记载，也可作为杂质限度确定的依据之一。