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原料药中钯元素杂质的控制方法
来源:英格尔医药 发布时间:2020-08-27
元素杂质又称重金属,重金属原义指比重大于5的金属,元素杂质包括可能存在于原料、辅料或制剂中,来源于合成中催化剂残留、药品生产制备过程中引入或辅料中存在的、生产设备引入、或容器密闭系统引入。某些元素杂质不仅对药品的稳定性、保质期产生不利影响,还可能因为潜在的毒性引发药物副反应。
因此欧盟、美国对杂质的控制越来越严格,对此项不断修订,中国在加入ICH后对此项检测应该也会向国际靠拢,因此了解法规对元素杂质的要求、建立有效的检测方法变得尤为重要。
ICH对元素杂质的分类及限度
(1)元素杂质分类
第1类元素砷(As)、镉(Cd)、汞(Hg)和铅(Pb)是对人有毒性的物质,药品生产中不得使用或限制使用,通常来源于矿物赋形剂。因此,所有给药途径的风险评估中都必须评价这4种元素。
第2类:本类别中的元素一般被认为是与药物的给药途径有关的物质,又分2A、2B两类。
2A类:元素钴(Co)、镍(Ni)、钒(V)。在药品中出现可能性相对较高的元素,因而需要对所有元素杂质的潜在来源及所有摄入途径(如所指)进行风险评估。
2B类:元素银(Ag)、金(Au)、铱(Ir)、锇(Os)、鈀(Pd)、铂(Pt)、銠(Rh)、钌(Ru)、硒(Se)、铊(Tl),这些元素在自然界中稀少,在药品中出现的可能性较低。除非其在原料药、辅料或药品的其它成分生产中被有意加入,否则可被排除在风险评估以外。
第3类:这类元素包括钡(Ba)、铬(Cr)、铜(Cu)、锂(Li)、钼(Mo)、锑(Sb)、锡(Sn)。这类元素在口服摄入时具有相对低的毒性,但在吸入和注射给药的风险评估中需要进行考虑。口服给药,除非在原料药、赋形剂或药品的其他组分生产中有意添加,否则不需要在风险评估中进行考虑。注射和吸入给药,除非给药途径的PDE超过500ug/day,否则在风险评估中要评价这些元素出现的可能性。
其他元素:这些元素杂质毒性较低和/或在地方法规中的要求不同,没有规定PDE,在该指南中并未说明。如果这些元素出现或包括在药品中,按照其他指南或区域法规进行处理。该类元素包括铝(AL)、硼(B)、钙(Ca)、铁(Fe)、钾(K)、镁(Mg)、锰(Mn)、钠(Na)、钨(W)、锌(Zn)。如:铝,损害肾功能,锰和锌对肝功能不全的病人有害等
(2)24种元素杂质的限度
对日剂量不超过10g/天的药品中含有的元素杂质允许浓度限度(见表4),方法1假设制剂中所有组分都满足元素限度,每日药物摄取量不超过10g,使用公式1,计算出药品每种成分的允许目标浓度。
元素杂质的一般控制策略
根据元素杂质的来源来进行控制,一般元素杂质来源有:1、原料药、辅料、或制剂其他组分生产过程中有意添加的,如金属催化剂;2、制药用水或辅料、原料等;3、原料药或制剂生产设备引入;4、原料药或制剂容器密闭系统引入的,一般固体制剂密闭系统浸出可能性小,液体或半固体制剂,在储存过程中引入元素杂质的可能性较高。
对于生产过程中有意或无意添加的,英格尔医药可通过改进工艺步骤,使用特定或非特定的精制步骤将元素杂质减低至控制阈值以下;选择生产设备、设备验证及GMP规范来降低;制药用水则需严格遵守各药典对制药用水的质量要求来降低;或实施中控或者上游控制,控制元素杂质浓度,建立辅料或原料药中间体的质量标准限度,建立原料药质量标准限度。针对密闭系统引入的应当选择适当的容器包装系统。
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