基因毒性杂质（或遗传毒性杂质，Genotoxic Impurity，GTI）是指化合物本身直接或间接损伤细胞DNA，产生基因突变或体内诱变，具有致癌可能或者倾向。潜在基因毒性的杂质（Potential Genotoxic Impurity，PGI）从结构上看类似基因毒性杂质，有警示性，但未经实验证明的黄曲霉素类、亚硝胺化合物、甲基磺酸酯等化合物均为常见的基因毒性杂质，许多化疗药物也具有一定的基因毒性，它们的不良反应是由化疗药物对正常细胞的基因毒性所致，如顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等。

　　原料药中确定、控制和测定基因毒性杂质的流程图(决策树)。从图中不难发现该流程涉及到整个合成过程，尤其是下游的工艺化学，而且和毒理的评估、基因毒性杂质的鉴定和过程的控制方案，以及分析方法的选择和使用紧密相关，是一个复杂细致和逻辑分析的过程。如果基因毒性杂质在最后一步中引入，则必须根椐毒理学的评估报告，设立其限制标准(极限测试)；如果基因毒性杂质是在远离最后一步反应(在4步以上)引入的，则可以通过证明后续化学工艺中每步环节的合理性，证明可有效地清除GTI来免除控制(免检GTI)。

　　在工艺研究中采用“避免-控制-清除(ACP)”策略能够最大限度减少基因毒性杂质对最终产品即原料药API的影响。

　　美国礼来制药(Lilly)采用的GTI清除策略就很好地体现了上述原则：1)至少把GTI(或PGI)的生成放在离最终产物4步以外，并且在每一步分析工艺能否清除PGI的可能性；2)对上述工艺进行耐受性研究和处理，在分离纯化之前，通过添加(spiking)额外的GTI(或PGI)来检验纯化的强度。例如，有时加入高达5％的GTI，然后观察每步反应条件对该杂质的清除能力，目的是使工艺集中于起始原料或中间体的上游控制。这种方法的优点是允许控制限度设定在较高水平或可接受的程度，同时也可以使用不太复杂和灵敏度要求不是很高的分析方法；3)在倒数第二步产物检查PGI的浓度含量，设置极限测试，验证结果，这样最终产品就有可能免检GTI。

　　英格尔医药建议对潜在遗传毒性杂质进行风险评估的策略就是利用质量源于设计(quality by design，QbD)提供更详尽的对工艺和分析的理解，最终确定杂质产生的临界区域。具体在生产工艺开发中，结合产品质量属性，对相关工艺步骤进行筛选优化，通过设置工艺参数控制范围和建立中间体验收标准，保证工艺稳健性和产品质量一致性。在下游工艺的开发阶段，结合工艺相关基因杂质的去除效果和残留量标准，对纯化工艺关键参数进行验证。通过识别确定影响最大的风险和过程参数，可以增强对产品质量和过程的控制，从而减少这些杂质的潜在影响。这种方法要求在必要时使用毒理学测试，尽可能用化学结果来论证，用开发设计空间的多变量分析，以及使用数据来支持规范。通过强大的分析方法的支持，尤其是低水平检测方法的开发，这一策略不仅有助于开发强大的API工艺，而且还可以识别并减小研究人员高度关注的一类杂质的风险。