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相容性试验报告

来源:英格尔医药 发布时间:2020-09-29

  作为药品包装材料的终端用户—药企,通过各种途径获得的药品与包装材料的相容性研究报告,无论是来自于政府机构、第三方检测实验室、还是包材供应商,首先最为重要的是要先对这些实验室的资质做认定:第三方实验室要符合基本的要求如CNAS(idtISO17025)和CMA,包材供应商的资质也要做充分的认定,充分的现场审计和后续跟踪是最好的方法,因为一般来说他们的实验室和生产工厂是分别控制在不同的质量体系下。另外最重要的是要确保报告的完整性、数据的合规性(如可追溯性)、原始记录的保存等。


  评估一份相容性研究报告是否适用于可以用在手头的一个项目(例如一个新产品用的是之前项目的同款包材,是否可以沿用之前的提取实验报告?),需要考量哪些因素呢?最主要的,有如下四点:


  1.合理的阈值设定


  2.合理的提取条件


  3.广谱的待检物质


  4.准确的毒理评估


  1.阈值设定


  相容性研究中常用的仪器有:检测VOC的HS-GC-MS、检测SVOC的GC-MS、检测NVOC的LC-MS,检测无机元素的ICP-MS等,那我们在上机检测设定方法时最为重要的是要设定一个仪器方法的LOQ,并且要确保此LOQ不高于分析评价阈值AET(LOQ≤AET)。


  2.提取条件


  提取条件的选择对可提取物的多寡有很大的影响。我们国内的几个相容性研究的指导原则中都建议了几种常见的提取方法和条件,并且一定要根据制剂的特点做合理的定制化。提取条件的确定主要有如下几个考量因素:


相容性试验报告


  2.1.提取溶剂


  提取溶剂的选择一定要根据制剂的成分特点进行选择,由于制剂(或者不含活性成分的溶媒)对检测的干扰较为严重,一般在提取试验中选择使用模拟溶剂进行提取。制剂的配方如果含有极性成分,则挑选例如50%乙醇的模拟溶剂;如果制剂配方中含有有机成分,则推荐例如DCM这样的模拟提取液。


  2.2.提取方法


  常见的提取方法有超声、索氏、回流、灭菌、烘箱孵育等。如果一个制剂有终端灭菌的工艺,则提取方法就必须选择相同的(或者加严的)灭菌工艺。如果供应商提供的报告是用常规烘箱孵育地提取方法,则不适用于终端灭菌工艺的新项目。


  2.3.孵育温度和时长


  如果是采用烘箱孵育地方式进行提取,一般使用阿列纽斯公式进行换算等效的孵育温度和时长,一般针对常温存放2年的制剂,选择60℃3天的孵育条件;2~8℃2年的制剂则选择40℃3天的孵育条件。


  在考察供应商提供的报告是否可用,或者之前其他项目的提取实验是否可以沿用至新项目,以上提取条件要充分的评估,要保证旧项目的提取条件涵盖新项目的需求。


  3.待检物质


  待见物质的选择要尽可能涵盖尽可能多的风险物质,不建议使用包材供应商提供的成分列表,因为成分列表中体现的都是配方5%以上的主要成分(一般是安全物质)。选择待检物质的时候要对包装材料的特性有充分的了解,建议使用扫描的方式进行测试。EMEA和USP中建议的是使用scanningprofiling的模式,因而有限个单物质的检测都是无法涵盖所有的风险。


  4.毒理评估


  毒理评估是相容性研究的重要组成部分,特别是当可提取和可溶出试验中检测到若干化学物质时,需要评估这些物质在该药品的每日最大使用剂量的情况下的安全性。每日可接受剂量PDE是最为常用的毒理评估阈值,但绝大部分物质是没有直接可用的PDE数据,需要从例如LD50、NOEL、NOAEL等推算而得。


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