药物中的残留溶剂是指在原料药或辅料的生产和制备过程中使用的有机溶剂。

　　根据有机溶剂的毒性和对环境的危害，ICH有机溶剂分为四种情况：避免使用、限制使用、低毒性和毒性基础。残留溶剂会影响产品的安全，需要研究。所谓知己知彼，百战不殆！

　　残留溶剂检测其实很简单！

　　气相色谱法一般用于残留溶剂的测定。建议使用毛细管色谱柱-顶空进样系统。当然，也可以使用普通填充柱和溶液直接进样。含氮碱性化合物，如用气相色谱法测定，如N-其他方法，如离子色谱法，如甲基吡咯烷酮等。

　　残留溶剂考虑什么来确定残留溶剂？事实上，这很简单。小分析姐为您整理了五个主要因素：确定测量的有机溶剂、选择合适的色谱柱、测试溶液和控制溶液的制备和浓度，选择合适的进样方法和满足测试灵敏度要求的测试仪。

　　1.确定被测有机溶剂

　　被测有机溶剂的范围根据制备工艺确定。二级以上溶剂和重结晶溶剂通常用于制备过程中，其他溶剂根据工艺特点进行残留研究。建议研究合成最后三个步骤中使用的三种溶剂，以便更好地归属于未知峰值；还建议调查制剂过程中使用的有机溶剂的残留情况，特别是在缓慢和释放微丸包装过程中使用的有机溶剂。

　　残留溶剂的限度要求与ICH的规定。

　　2.选择合适的色谱柱

　　根据相似相溶的原理选择色谱柱。毛细管柱包括极性柱、非极性柱、弱极性柱和中等极性柱。填充柱包括聚合物多孔球或适合固定液的填充柱。

　　在确定含氮的碱性有机溶剂时，由于普通气相色谱仪的不锈钢管道和进样器衬里对含氮的有机胺等碱性化合物有很强的吸附作用，其检测灵敏度降低。含氮的碱性有机溶剂通常用弱极性色谱柱或碱处理过的色谱柱分析。如果用胺分析专用柱分析，效果会更好。

　　3.制备供试品和对照品

　　水通常用方法通常以水为溶剂，可用于非水溶性药物DMF、DMSO或者其他合适的溶剂。用水或合适的溶剂溶解样品。

　　对于制备试验产品的溶剂，应考虑试验产品和被测有机溶剂的溶解度，所使用的溶剂不应干扰被测有机溶剂的测定。水是首选溶剂，尤其是顶空采样系统。由于水中不含有机溶剂，干扰较少，且在FID在检测器上，以水为溶剂时，残留溶剂的灵敏度最高。

　　当药物不溶于水时，可以添加适当的酸或碱来增加药物的溶解度，最好选择不挥发的酸或碱。DMSO当它是溶剂时，可以添加一定量的水来增加检测灵敏度，或者通过盐分析来增加灵敏度。在确定含氮碱性溶剂时，试验溶液不应为酸性，以避免被试物与酸反应后不易蒸发。

　　对照产品的制备方法应与试验产品的制备方法相同。在申请材料中，发现对照产品（溶液）为直接取样，试验产品为固体直接取样。试验产品和对照产品不仅制备方法不同，而且取样方法和取样量也不同，无法进行比较。提交申请人注意。

　　4.确定试验溶液和对照溶液浓度

　　供试品溶液的浓度应满足定量测量的需要，供试品的取样量一般为0.1～1g两者之间。限量检查时，可根据规定的限度配制产品溶液的浓度，并根据实际残留量进行定量测量。浓度差不得超过2倍。

　　5.检测器的选择

　　英格尔一般选用FID检测器，但氯仿等含卤素的有机溶剂，使用ECD检测器可以获得更高的灵敏度。通常可以根据药物溶剂的残留情况选择合适的检查方法。当需要检查的有机溶剂数量少，极性差小时，可选择毛细管色谱柱-顶空进样-等温法。当需要检查的有机溶剂数量较多，极性和沸点差异较大时，可选择毛细管色谱柱-顶空进样-程序加热法；或填充柱或适合极性的毛细管柱直接进样法。