为了保证APIs及制剂的质量，必须在工艺开发、优化和工艺转化中必须仔细监控杂质。法规和国际指导原则更加关注原料药中杂质的分离、鉴定和控制。

　　Definitionand sources of impurities杂质的定义和来源

　　不纯物可定义为目标成分与外来物的混合物或本身劣质的物质。往往是最终的制备工艺对原料药的成本具有重大影响。产量、物理特性、化学纯度是API生产、制剂处方、制剂生产中需要重点考虑的地方。作为新药申请的一部分，申请人必须向FDA提交原料药和制剂的生产和过程控制。如果生产批次不符合纯度和杂质质量标准要求，制造商必须进行返工，这不但会消耗原料药和其他资源，还会耽误其他批次原料药的生产，代价很高。杂质的来源和类型可以通过原料药的生产工艺流程图来进行分析。杂质的形成与生产工艺的每个阶段相互关联，如图1所示。

　　简而言之，任何影响原料药或成品纯度的物质都被可认为是杂质。杂质有各种来源，通常包括：起始原料（S）、中间体，倒数第二步中间体、副产物、转化产品、相互作用产物，有关物质、降解产物和互变异构体。

　　监管机构一直期望对用于生产APIs的起始物料中的杂质进行控制(1)。API的起始物料可以是原料、中间体、或用于生产API及作为API重要结构部分的API。API的起始物料通常有确定的化学性质和结构(2)。FDA指南草案：原料药—化学和生产控制信息反映出了对起始原料的关注，认为起始原料应进行良好的选择和控制，因为起始原料将来的任何变化都会原料药物的安全性、同一性、纯度和质量造成影响（3）。FDA指导原则草案和ICH指导原则为起始物料的选择提供了依据：

　　用适宜的、有区分力的方法检测起始物料的质量。

　　制定恰当的质量标准来保证API的质量。

　　起始物料质量对API质量的影响应该被理解和控制。

　　起始原料应是商业可供的，并被作为一种重要的结构纳入到新的药物中。

　　起始物料可表征，稳定性被充分理解。

　　起始物料是一种化合物，在化学文献中已明确定义了其名字、化学结构、化学和物理特点和性质及杂质概况(4)。

　　由于起始物料对API质量的潜在影响，所以起始物料越在API的合成工艺中接近最终API，越应该对其进行严格的控制。

　　例如，氟硝基苯是API奥氮平的关键起始物料。如果关键起始物料中存在2-4-二氟硝基苯杂质，根据文献条件，将转化为8-氟奥氮平，一种非药典杂质(美国药典[USP]方法，相对保留时间[rrt]1.07)。2-4-二氟硝基苯与氟硝基苯一起进入下一阶段，在最终阶段会生成类似化合物。

　　另一个例子中，N-[6-(4-苯基丁氧)己基)]苯甲胺为选择性长效-2-肾上腺素受体激动剂沙美特罗药物主文件(DMF)中的起始物料。该药物在临床上作为吸入支气管扩张剂使用，用于治疗哮喘和慢性支气管炎(5,6)。

　　在沙美特罗的例子中，4-苯基丁醇与1,6-二溴己烷反应产生中间体1，在二甲亚砜和三乙胺存在的情况下，该中间体反过来与苄胺反应产生N-[6-(4-苯基丁氧)己基)]苯甲胺，是沙美特罗DMF中的起始物料。化合物4-苯基丁醇为市售商业可得，从苯和琥珀酸酐中制备(7–11)。如果苯中含有微量的甲苯，则甲苯转化为4-(4-甲基苄基)-1-丁醇。化合物4-(4-甲基苄基)-1-丁醇作为起始物料杂质存在于4-苯基丁醇中，经过进一步反应，类似于4-苯基丁醇，产生甲基沙美特罗杂质。同样，4-苯基丁醇中存在苯乙醇，3-苯基-1-羟基丙烷和4-苯基-2-羟基丁烷将分别产生已知的杂质B，C和E。

　　同样的，6-羟基和二氯杂质，如果存在于环丙沙星DMF的起始物料中，将转化为欧洲药典杂质F和非药典杂质(氯环丙沙星)RRT2.1。

　　突出了杂质的来源和分类，对原料药和制剂中的杂质提供了一种观点。原料药的杂质概况对保证制剂质量正变得日益重要。无论哪类杂质，对于工艺开发化学家来说，进行识别和充分的控制是一项巨大的挑战。因为没有相同的两种药物，所以也没有相同的两种开发路径。每个候选药物在杂质方面造成的挑战不同，建立一个有效方法对杂质进行分离和控制是一项关键任务。