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药物中的杂质分析

来源:英格尔医药 发布时间:2022-08-17

  为了保证APIs及制剂的质量,必须在工艺开发、优化和工艺转化中必须仔细监控杂质。法规和国际指导原则更加关注原料药中杂质的分离、鉴定和控制。

  Definitionand sources of impurities杂质的定义和来源

  不纯物可定义为目标成分与外来物的混合物或本身劣质的物质。往往是最终的制备工艺对原料药的成本具有重大影响。产量、物理特性、化学纯度是API生产、制剂处方、制剂生产中需要重点考虑的地方。作为新药申请的一部分,申请人必须向FDA提交原料药和制剂的生产和过程控制。如果生产批次不符合纯度和杂质质量标准要求,制造商必须进行返工,这不但会消耗原料药和其他资源,还会耽误其他批次原料药的生产,代价很高。杂质的来源和类型可以通过原料药的生产工艺流程图来进行分析。杂质的形成与生产工艺的每个阶段相互关联,如图1所示。

  简而言之,任何影响原料药或成品纯度的物质都被可认为是杂质。杂质有各种来源,通常包括:起始原料(S)、中间体,倒数第二步中间体、副产物、转化产品、相互作用产物,有关物质、降解产物和互变异构体。

  监管机构一直期望对用于生产APIs的起始物料中的杂质进行控制(1)。API的起始物料可以是原料、中间体、或用于生产API及作为API重要结构部分的API。API的起始物料通常有确定的化学性质和结构(2)。FDA指南草案:原料药—化学和生产控制信息反映出了对起始原料的关注,认为起始原料应进行良好的选择和控制,因为起始原料将来的任何变化都会原料药物的安全性、同一性、纯度和质量造成影响(3)。FDA指导原则草案和ICH指导原则为起始物料的选择提供了依据:


药物中的杂质分析


  用适宜的、有区分力的方法检测起始物料的质量。

  制定恰当的质量标准来保证API的质量。

  起始物料质量对API质量的影响应该被理解和控制。

  起始原料应是商业可供的,并被作为一种重要的结构纳入到新的药物中。

  起始物料可表征,稳定性被充分理解。

  起始物料是一种化合物,在化学文献中已明确定义了其名字、化学结构、化学和物理特点和性质及杂质概况(4)。

  由于起始物料对API质量的潜在影响,所以起始物料越在API的合成工艺中接近最终API,越应该对其进行严格的控制。

  例如,氟硝基苯是API奥氮平的关键起始物料。如果关键起始物料中存在2-4-二氟硝基苯杂质,根据文献条件,将转化为8-氟奥氮平,一种非药典杂质(美国药典[USP]方法,相对保留时间[rrt]1.07)。2-4-二氟硝基苯与氟硝基苯一起进入下一阶段,在最终阶段会生成类似化合物。

  另一个例子中,N-[6-(4-苯基丁氧)己基)]苯甲胺为选择性长效-2-肾上腺素受体激动剂沙美特罗药物主文件(DMF)中的起始物料。该药物在临床上作为吸入支气管扩张剂使用,用于治疗哮喘和慢性支气管炎(5,6)。

  在沙美特罗的例子中,4-苯基丁醇与1,6-二溴己烷反应产生中间体1,在二甲亚砜和三乙胺存在的情况下,该中间体反过来与苄胺反应产生N-[6-(4-苯基丁氧)己基)]苯甲胺,是沙美特罗DMF中的起始物料。化合物4-苯基丁醇为市售商业可得,从苯和琥珀酸酐中制备(7–11)。如果苯中含有微量的甲苯,则甲苯转化为4-(4-甲基苄基)-1-丁醇。化合物4-(4-甲基苄基)-1-丁醇作为起始物料杂质存在于4-苯基丁醇中,经过进一步反应,类似于4-苯基丁醇,产生甲基沙美特罗杂质。同样,4-苯基丁醇中存在苯乙醇,3-苯基-1-羟基丙烷和4-苯基-2-羟基丁烷将分别产生已知的杂质B,C和E。

  同样的,6-羟基和二氯杂质,如果存在于环丙沙星DMF的起始物料中,将转化为欧洲药典杂质F和非药典杂质(氯环丙沙星)RRT2.1。

  突出了杂质的来源和分类,对原料药和制剂中的杂质提供了一种观点。原料药的杂质概况对保证制剂质量正变得日益重要。无论哪类杂质,对于工艺开发化学家来说,进行识别和充分的控制是一项巨大的挑战。因为没有相同的两种药物,所以也没有相同的两种开发路径。每个候选药物在杂质方面造成的挑战不同,建立一个有效方法对杂质进行分离和控制是一项关键任务。

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