近年来，随着对遗传毒性杂质危害的深入认识，各国相应的指导原则不断出台。2006年EMA首先颁布了《遗传毒性杂质限度指南》，2008年12月FDA正式签发了类似指南。

　　2014年ICH M7的正式发布，标志ICH成员国对遗传毒性杂质的评估和控制初步达成共识。ICH M7为遗传毒性杂质的鉴别、分类、定性和控制提供了实用框架。

　　主要从遗传毒性杂质的识别和判定、遗传毒性杂质分类、遗传毒性杂质限度控制方法及遗传毒性杂质控制策略四个方面介绍药品中遗传毒性杂质的研究思路。

　　1.遗传毒性杂质的识别和判定

　　警示结构单元是遗传毒性杂质识别的起点。所谓警示结构单元是指一些具有与遗传物质发生化学反应能力的特殊结构单元，会诱导基因突变或者导致染色体重排或断裂，从而具有潜在的致癌风险。

　　具有警示结构单元，但并未经实验测试模型验证的杂质叫做潜在遗传毒性杂质。EMA、FDA、ICH相关指导原则中将警示结构作为区分普通杂质和潜在遗传毒性杂质的主要标志。细菌突变性试验是遗传毒性杂质判定的标准。

　　如果一个杂质具有“警示结构”,且该杂质的细菌突变试验（Ames试验）结果为阳性时，可以得出结论：该化合物具有致突变性，为遗传毒性杂质。若Ames试验结果为阴性时，可以得出结论：该杂质不具有致突变性，不属于关注的遗传毒性杂质。

　　2.遗传毒性杂质分类

　　一般情况下，遗传毒性杂质具备警示结构单元、诱变性、致癌性三大特征，ICH M7根据诱变性和致癌性及其控制策略将杂质分为五类。

　　第一类：已知具有诱变致癌性，一般此类杂质研究较透彻，具有已知的杂质可接受限度，拟定控制标准不高于可接受限度；

　　第二类：具有诱变性，但致癌效应未知，此类杂质控制不高于适当的可接受限度；

　　第三类：具有警示结构，无诱变性数据，此类杂质可控制不超过可接受限度，或通过Ames试验检测细菌诱变性，若细菌诱变性结果为阳性则按照第二类控制，若为阴性，则按照普通杂质控制；

　　第四类：具有警示结构，但无诱变性，按照普通杂质控制；

　　第五类：无警示结构，按照普通杂质控制(具体见表2)本段所提到的“可接受限度”将在杂质限度控制方法部分详细阐述。

　　3.遗传毒性杂质限度控制方法

　　遗传毒性杂质的限度控制方法主要包括以下5种:PDE法、TTC法、LTL法、含有多个遗传毒性杂质的限度控制方法及遗传毒性杂质的限度控制的特例。

　　遗传毒性杂质的控制策略主要包括：源头控制，如：起始原料和溶剂质量标准控制；过程控制，如生产环境的设备运行条件控制、产品工艺过程控制、工艺参数控制、中间体控制；终点控制，如通过原料药或制剂的质量标准控制等。

　　一般情况下，原料药合成过程中起始原料、试剂、中间体均有可能产生或引入遗传毒性杂质，而制剂中一般为降解杂质，若原料体系中不含有警示结构，制剂中引入遗传毒性杂质的可能性较小。因此，我们说的遗传毒性杂质控制策略主要针对API。