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药物制剂中辅料相容性研究

来源:英格尔医药 发布时间:2020-07-06

  对药品与辅助材料的相容性及相互作用机制和研究方法进展作概述和分析。方法切合近年来国内外有关文献进行论述和展望。结合药品与辅助材料的相互作用可改变药品活性分子的理化性质,影响药品的稳定性和有效性。结论药品与辅助材料的相容性研究对制剂处方设计、提升制剂质量和安全性非常重要,药品与辅助材料相容性及作用机制研究的方法有热分析法、光谱法、色谱法等,可依据试验目的和要求选择适宜分析方法。


  辅助材料一般来说被认为是非活性且无害的,可用以确保制剂生产稳定可控,使其不会受到环境影响,提升制剂外观和临床用药的顺应性,辅助药品活性成分摄入和释放。实际上,辅助材料发挥功能大多通过在适宜条件下与药品活性成分发生有益的物理化学等相互作用来完成。约有40%的药品为水中难溶,该类固体制剂加入辅助材料如羟丙基甲基纤维素提升溶出度,液体制剂中添加抗氧剂、防腐剂等辅助材料维持药品稳定性、减少不良反应等。但因制剂处方的复杂性,其中辅助材料多为有机物或与无机物的混合物,辅助材料的理化性质及质量或制剂配伍不得当可能产生负面作用,严重影响药品的稳定性、有效性和安全性。因此,药品与辅助材料相互作用研究即相容性研究(drug-excipientcompatibility),已成为制剂研发阶段必不可少的一项关键内容。随着科学技术的高速发展,越来越多的分析技术已应用到药品与辅助材料的相容性研究。


药物制剂中辅料相容性研究


  1.药品与辅助材料的相容性


  辅助材料本身不具备有效性,在制剂中具有明确的功能,可调整制剂的微环境使药品的理化性质稳定,保证药品疗效。对于特定药品,应在处方设计时充分考察其与辅助材料的相容性。因辅助材料改变制剂的酸碱度,可能降低对酸碱度敏感药品的稳定性;辅助材料也可能使药品分子发生异构化、聚合以及晶型转化等。特别需关注因辅助材料中引入杂质或自身生成的降解产物与药品分子发生化学反应,生成新结构和生理活性未知的杂质,降低药效,甚至产生毒性。下面介绍几种常见的药品分子与辅助材料的物理和化学作用,即通过物理力或化学键切合,改变药品的理化性质、稳定性和生物利用度等。


  物理作用可干扰制剂的测定。吸附和包埋作用过强,药品难以从辅助材料表面解吸附或包裹在辅助材料中不能释放,阻碍药品溶解于溶剂中,造成含量测定和回收率结合偏低,并不有利于质量控制。故在建立质量分析方法时,应考虑药品可能与辅助材料发生的物理作用,选择适宜的样品制备条件、操作步骤、提取溶剂等。


  化学作用


  Maillard反应是一种还原糖与胺类基团(伯胺、仲胺)的反应,是最典型的药物与辅料的化学作用,见图1和图2。其反应动力学多变,伯胺类药物生成糖基化中间体后可发生Amadori重排,结果使药物杂质增加。还原糖类型、胺结构与环境酸度等都会影响Maillard反应速率。文献报道发生Maillard反应的药物有蛋白类药物、肽类药物、阿昔洛韦(acyclovir,ACV)、盐酸氟西汀等。常见还原糖有乳糖、葡萄糖、麦芽糖等。


  目前,药物与辅料相容性研究并无统一的规定和指南。通常选用相容性研究方法时基于药物理化性质的表征,如光谱法和热分析法等。方法设计时要考虑其适用性、专属性、灵敏性、精确度和建立的实验模型。


  药物与辅料相互作用可归结为物理化学作用,也可能是生理作用。辅料影响制剂的稳定性、安全性、有效性,其影响程度主要取决于药物性质、辅料性质和质量以及辅料在制剂中的比例。药物与辅料相容性研究方法各有利弊,寻求建立准确且快速的分析手段始终是科技工作者们努力的方向。目前,在众多方法中,TA无疑是应用最普遍的方法之一,尤以DSC最为常用。但因其结果的局限性和不确定性,故宜采用FTIR,HPLC,HSM,SEM,XRPD等多种方法修正实验结果,同时,应优化实验设计、样品制备条件等。虽然相容性试验结果无法完全准确地反映药物制剂常规贮存条件的真实情况,但试验中可发现药物与辅料可能发生的物理化学作用,其高预测性和指导性对于新剂型处方前研究阶段的辅料筛选至关重要。


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